Mexico City, glavno naselje stanovništva u zemlji, bio je mjesto gdje su se kroz povijest koncentrirale civilne i vjerske moći.
U pred hispansko doba naseljavala su ga plemena Mexica iz mitskog Aztlana, koji su se naselili na mjestu naznačenom u drevnom proročanstvu: stijeni na kojoj će biti kaktus i na njemu orao koji proždire zmiju. Prema povijesnim podacima, Mexica je pronašla to mjesto i nastanila se tamo dajući mu ime Tenochtitlan; Neki su znanstvenici bili skloni misliti da to ime potječe od nadimka svećenika koji ih je vodio: Tenoch, iako je dobilo i značenje "božanski tunel gdje je Mexltli".
Bilo je to 1325. godine kada se otočić počeo naseljavati, započela je izgradnja malog svečanog središta do kojeg su s vremenom dolazile palače, upravne zgrade i ceste koje su ga povezivale s kopnom s gradovima Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa i Coyoacán. Neobičan rast predšpanjolskog grada dobio je iznimnu urbanu strukturu, sa složenim sustavima chinampas izgrađenih na jezerskom dnu doline, gore spomenutim cestama i kanalima za plovidbu koji su kombinirali dijelove vode i kopna, kao i mostovima i bravama za regulaciju voda. Uz to, gospodarski i socijalni napredak koji se razvijao tijekom gotovo 200 godina osjećao se s velikom snagom u gotovo svim kulturnim područjima toga doba. Ova ubrzana evolucija autohtonog grada bila je toliko izvanredna da su ih, po dolasku španjolskih osvajača 1519. godine, zapanjile grandiozna urbana i društvena koncepcija koja im je bila predstavljena.
Nakon nekoliko vojnih opsada koje su kulminirale padom čudesnog autohtonog grada, Španjolci su se u početku nastanili u Coyoacánu, gdje je kapetan Hernán Cortés nagradio svoje podređene plijenom dobivenim u Tenochtitlanu, istodobno kada je projekt osnivanja glavni grad kraljevine Nove Španjolske, imenovanjem vlasti i stvaranjem prvog gradskog vijeća. Prvo su ga mislili utemeljiti u gradovima Coyoacán, Tacuba i Texcoco, iako je Cortés zaključio da bi to mjesto trebalo biti i sjedište vlade Nove Španjolske, budući da je Tenochtitlan bio glavna i najvažnija koncentracija autohtone vlasti.
Početkom 1522. započeo je raspored novog španjolskog grada, tvrtke koja je bila zadužena za graditelja Alonsa Garcíu Brava, koji ga je smjestio u starom Tenochtitlanu, obnavljajući ceste i definirajući površine za stanovanje i korištenje Španjolaca u mrežasti oblik, a obod mu je rezerviran za autohtono stanovništvo. Ovo je imalo ograničenja, na približan način, ulicu Santísima na istoku, ulicu San Jerónimo ili San Miguel na jugu, ulicu Santa Isabel na zapadu i područje Santo Dominga na sjeveru, čuvajući kvadrante autohtoni grad kojemu su dodijeljena kršćanska imena San Juan, Santa María, San Sebastián i San Pablo. Nakon toga započela je gradnja zgrada, počevši od "brodogradilišta", tvrđave koja je Španjolcima omogućila da se zaštite od mogućih autohtonih pobuna. Ova je tvrđava vjerojatno sagrađena između 1522. i 1524. godine, na mjestu gdje će se kasnije graditi bolnica San Lázaro. Nova populacija još je neko vrijeme zadržala ime Tenochtitlan, iako je deformirano imenom Temixtitan. Zgrade koje su je dopunjavale u zoru Kolonije bile su još jedno brodogradilište, ograničeno ulicama Tacuba, San José el Real, Empedradillo i Plateros, kućama gradske vijećnice, mesnicom, zatvorom, trgovinama za trgovce i placom. gdje su postavljena vješala i stup. Zahvaljujući brzom razvoju naselja, 1548. godine dobio je svoj grb i titulu "vrlo plemenitog, uglednog i odanog grada".
Do kraja 16. stoljeća, početni glavni grad Nove Španjolske imao je oko 35 važnih građevina, od kojih je vrlo malo sačuvano zbog modifikacija i rekonstrukcija koje su pretrpjeli. Tako su, na primjer, 1524. hram i samostan u San Franciscu, jedan od najstarijih; samostan je pregrađen u kasnija vremena, a hram je izmijenjen u osamnaestom stoljeću dodajući pročelje Churrigueresque. Tu je i škola San Idelfonso, koju je osnovao 1588. godine i obnovio je otac Cristóbal de Escobar y Llamas u prvoj polovici 18. stoljeća, sa svečanim fasadama početnog Churrigueresque stila. Još jedna od tih zgrada bio je hram i samostan Santo Domingo, prvi dominikanski red u zemlji; Poznato je da je hram posvećen 1590. godine, a prvobitni samostan zamijenjen je drugim izgrađenim 1736. godine u baroknom stilu, iako samostan više ne postoji. Na istočnoj strani hrama izgrađena je Palača inkvizicije, djelo iz 1736. godine koje je zamijenilo dvor koji je već bio tamo; kompleks je sagradio arhitekt Pedro de Arrieta u trezvenom baroknom stilu. Trenutno se u njemu nalazi Muzej meksičke medicine.
Kraljevsko i Papinsko sveučilište u Meksiku, najstarije u Americi, danas nestalo, osnovano je 1551. godine, a njegovu je zgradu podigao kapetan Melchor Dávila. Uz nju je pripojena Nadbiskupska palača, svečano otvorena 1554. i obnovljena 1747. Tu su i Isusova bolnica i crkva osnovane 1524. godine i jedna od rijetkih zgrada koja djelomično čuva svoje izvorno stanje. Mjesto na kojem se nalaze, povjesničari su istakli kao mjesto na kojem su se Hernán Cortés i Moctezuma II upoznali kad su prvi stigli u grad. U unutrašnjosti bolnice dugi niz godina bili su ostaci Hernana Cortésa.
Još jedan sklop bolnice i hrama bio je onaj San Juan de Dios, osnovan 1582. godine i modificiran u 17. stoljeću s raširenim vratima hrama u baroknom stilu. Katedrala Metropolitana daleko je jedna od najistaknutijih zgrada u gradu. Njegova je gradnja započela 1573. godine po projektu arhitekta Claudio de Arciniega, a zaključen je gotovo 300 godina kasnije intervencijom ljudi poput Joséa Damiána Ortiza de Castra i Manuela Tolsáe. Velika je skupina u svoju moćnu strukturu integrirala razne stilove koji su se kretali od baroka do neoklasike, prolazeći kroz herrerian.
Nažalost, višestruke poplave koje su u to vrijeme poharale grad doprinijele su uništavanju velikog dijela zgrada iz 16. i početka 17. stoljeća; Međutim, stari Tenochtitlan, uz ponovni napor, u sljedećim će godinama stvarati veličanstvene građevine.
