Prisutnost Španjolaca, krajem 16. stoljeća, na mjestu na kojem se sada nalazi grad San Luis Potosí, odgovorila je na vojne razloge, s obzirom na ratobornost koju su pokazivali autohtoni ljudi Guachichil.
Španjolci su ih pokorili, a zatim ih ponovno okupili u gradu San Luis kako bi ih bolje kontrolirali, ali sa sobom su donijeli i garnizon Tlaxcalana koji su se nastanili u Mexquiticu. Otkrivanjem rudnika San Pedro 1592. godine i posljedičnim razvojem rudarstva, rudari su pregovarali s Juanom de Oñateom i domorocima da se nastane u ravnici San Luis Mexquitic, kasnije San Luis Minas del Potosí, gdje su instalirali profitne hacijende i njihovi domovi. Novi grad, koji će kao takav biti prepoznat sredinom sedamnaestog stoljeća, dobio je zajednički obris španjolskih naselja u Americi: mreža šahovskih ploča s glavnim trgom u središtu i katedralom i kraljevskim kućama na bokovima. Ali zbog gradnje velikih crkava i samostana, kao i prisutnosti rudarskih imanja i nekih potoka vode, širenje grada moralo je žrtvovati geometrijsku pravilnost njegovih ulica, tako da su bile izvan središnjeg sektora. Nisu ravne ili iste širine, što daje vrlo originalan izgled San Luisu Potosiju.
Za razliku od drugih gradova rudarskog podrijetla, poput Guanajuata ili Zacatecasa, nepravilnost u San Luisu, međutim, ne doseže labirintni karakter. Kao i u drugim kolonijalnim gradovima u Meksiku, prosperitet rudarstva i trgovine krajem 17. i početkom 18. stoljeća doveo je do rekonstrukcije glavnih vjerskih građevina, poput hrama i samostana u San Franciscu (u kojem se trenutno nalazi Museo Regional Potosino ), kojoj su dodani kapela Aranzazú i Hram Trećeg reda, kao i stara župa i sadašnja katedrala koja je u 19. stoljeću nastavila dobivati nove ukrasne radove, te svetište Guadalupe, iz posljednje polovice 18. stoljeće, djelo graditelja Felipea Cleerea. Također iz vremena i od istog je autora stara zgrada Cajas Reales, ispred trga.
Od kraja stoljeća i od slavnog Miguela Constanza (autora zgrade Citadela u Mexico Cityju) nove su Kraljevske kuće, trenutno Vladina palača. Dobar primjer građanske arhitekture je kuća zastavnika Manuela de la Gándare. Jedan od kolonijalnih hramova, El Carmen, iz sredine 18. stoljeća, pokazuje zanimljivo ukrašeno pročelje sa Salomonovim stupovima (spirala) okruženo kamenim vijencima. Njegovi zlatni oltari (osim glavnog) jedan su od rijetkih koji su preživjeli u ovom gradu do promjene mode koja ih je na kraju Kolonije zamijenila neoklasičnim.
Stare kuće San Luisa nude izvrsne primjere kamenih zidova na svojim pročeljima i trijemovima. Progresivna sekularizacija života u Meksiku na kraju kolonijalnog razdoblja i početkom neovisne ere učinila je da civilna arhitektura poprima sve veći značaj i u ovom gradu. Poznati arhitekt Francisco E. Tresguerras dizajnirao je projekt kazališta Calderón u prvim desetljećima 19. stoljeća, unutar dominantnog neoklasičnog stila tih godina. U istom razdoblju postavljen je stup na trgu i izgrađen je akvadukt Cañada del Lobo, s prekrasnom Kutijom vode, djelo Juana Sanabrije, koji identificira San Luis Potosí. Tijekom Porfirijata izgrađeno je Kazalište La Paz, klasičnog karaktera i podjednako amblematičnog grada, djelo Joséa Noriege.
