Osvajanje Oaxace bilo je relativno mirno, jer su gospodari Zapoteca i Mixteca mislili da će u Europljanima pronaći saveznike potrebne za pobjedu Asteka.
S druge strane, druge skupine kao što su Zapoteci iz Sierre, Chontalesi, a posebno Mixes odoljeli su i izveli nastavak pobune. Nakon njihovog trijumfa i još uvijek u 16. stoljeću, Španjolci su lišili domorodaca njihove zemlje, legalizirajući ovu akciju putem encomiendas, mercedesa i odjela koje je kralj odobrio, ocrtavajući tako, od početka španjolskog osvajanja, neravnotežu i nejednakost koja bi vladala između španjolskog i autohtonog društva.
Zlostavljanja kolonizatora bila su toliko obilna da je dobar dio posla koji su obavila dvojica Audiencija i vicekralja Antonija de Mendoze bio usmjeren na ograničavanje moći markiza iz Valle de Oaxace, Hernana Cortésa i enomenderosa. Stoga su predložili jačanje kraljevske vlasti i zato su proglašeni Novi zakoni (1542.) i stvorena složena uprava. Zadaća evangelizacije na području Mixteca i Zapoteca bila je djelo dominikanskog reda koji je gradio, u osnovi autohtonim radom, raskošne crkve i samostane na mjestima gdje su koncentrirani veliki centri stanovništva, kao što su Grad Antequera, Yanhuitián i Cuilapan. .
Duhovno osvajanje bilo je radikalnije i nasilnije od vojnog osvajanja. Kako bi zadržali kontrolu nad stanovništvom, osvajači su, uz preinake, održavali određene autohtone strukture tako da su neki poglavici doline Oaxaca i Mixteca Alta uspjeli sačuvati drevne privilegije i svojstva; Umjesto toga, da bi američke narode preobratili na kršćanstvo, misionari su nastojali uništiti bilo kakav trag religije predšpanskog svijeta.
Unatoč demografskom padu domaćeg stanovništva, uzrokovanom epidemijama i maltretiranjem, 16. stoljeće bilo je ekonomski rast zahvaljujući uvođenju novih tehnika, usjeva i vrsta. Na primjer, u Mixteci su dobru zaradu ostvarili eksploatacijom svilaca, goveda i pšenice. Razvoj urbanog tržišta i rudnika pridonio je tom rastu.
Međutim, ovaj su procvat prekinuli problemi s kojima se rudarstvo suočavalo od 1590. godine. Trgovina između Seville i Amerike smanjila se, a pad broja stanovništva uzrokovao je pad potrošnje gradova, a radna snaga je svedena na minimum.
U sedamnaestom stoljeću ekonomska depresija bila je kada su definirane kolonijalne strukture, konsolidiran je plan dominacije i uspostavljeni su mehanizmi ovisnog gospodarstva. Primjena monopola i centralizirane komercijalne sheme kočila je regionalni gospodarski razvoj, zbog čega su područja bogata poput Doline Oaxaca usmjerila svoje gospodarstvo prema samodostatnosti unatoč važnosti proizvodnje i trgovine kakaom, indigom i kohinealom. .
Već u drugoj polovici sedamnaestog stoljeća, gospodarstvo Nove Španjolske počelo se poboljšavati: rudarska proizvodnja je imala ponovni rast, trgovina sa Srednjom Amerikom i Peruom ponovno je bila dopuštena, a autohtono stanovništvo počelo se oporavljati. Tada su se Španjolci koji su živjeli u Mixteci i u dolini Oaxace u velikim omjerima posvetili uzgoju stoke, a hacijende su uspješno kombinirale proizvodnju pšenice i kukuruza s uzgojem stoke. Kolonijalna ekonomija bila je restrukturirana između 1660. i 1692., postavljajući temelje prosvjetiteljskog stoljeća.
Nova Španjolska raste i napreduje u doba prosvjetiteljstva. Teritorij se udvostručuje, stanovništvo se utrostručuje, a vrijednost ekonomske proizvodnje je šest puta. Najbolji primjer ovog napretka uočava se u rudarstvu, središnjoj ekonomskoj osi koja je, premda je još uvijek porobljavala, prešla s 3 300 000 pezosa 1670. na 27 000 000 1804.
Bogatstvo Nove Španjolske očituje se u intenzivnoj građevinskoj aktivnosti i prelijeva se u veličanstvenosti baroka, tada su u Antequeri sagradili, između ostalog, kapelu krunice crkve Santo Domingo, crkvu sv. Soledad, San Agustín i Consolación.
18. stoljeće bilo je stoljeće modernizacije političkih i ekonomskih reformi koje su poduzeli burbonski kraljevi.
Do 1800. godine Meksiko je postao zemlja izvanrednog bogatstva, ali i krajnjeg siromaštva, većina stanovništva bila je privržena hacijendama i komunama, maltretirani su na radnim mjestima, robovali u rudnicima i mlinovima, bez slobode, bez novca. i bez ikakve mogućnosti za poboljšanje.
Poluotočni Španjolci monopolizirali su političku i ekonomsku moć; Takvi uvjeti socijalne, ekonomske i političke nejednakosti akumulirali su napetosti i nezadovoljstvo. S druge strane, utjecaj događaja poput Francuske revolucije, neovisnosti Sjedinjenih Država i Engleske industrijske revolucije potresa američku savjest i ideja o neovisnosti Nove Španjolske počinje se razvijati u Kreolima.
