Arheološki ostaci Ixtépetea, ceremonijalnog centra u blizini grada Guadalajare u općini Zapopan i nedavni nalazi više od dvadeset grobnih grobnica u dolini Atemajac, omogućuju nam zaključak da su u klasičnom razdoblju postojala važna zanimanja (200 BC-650 AD)
Nedugo prije osvajanja, dolinu su većim dijelom naseljavale skupine Cocasa i Tecuexa, okupljenih u malim selima koja su ovisila o dominaciji Tonallan, a koja je 1530. podnijela bez većeg otpora Nuño Beltrán de Guzmán.
Krajem sljedeće godine Guzmán je poduzeo osvajanje prema sjeveru, povjerivši Juan de Oñateu da pređe jarugu rijeke Santiago i što je više moguće, ali s razboritošću, pronašao španjolsko stanovništvo ne izlažući se. Tako je 5. siječnja 1532. u okolici Nochistlana, u današnjoj Zacatecasi, osnovana Guadalajara.
Nepovoljni uvjeti za doseljenike prouzročili su premještanje ovog grada u Tonalá, ali boravak je tamo bio kratkotrajan i nedugo zatim Hispanjolci su se naselili blizu Tlacotana, gdje su ostali do 1541. Pobuna Caxcanea poznatija kao Mixtónski rat, koji doveo je u ozbiljnu opasnost španjolsku vlast, stigao je do okolice Guadalajare. S pobunom koju je "vatrom i krvlju" ugušila moćna vojska koju je vodio potkralj Antonio de Mendoza, grad je postigao mir, ali je ostao bez domaće radne snage, pa su, u potrazi za njim, odlučili preseliti stanovništvo, pronašavši odgovarajuće Valle de Atemajac, gdje je posljednji i konačni temelj stvoren 14. veljače 1542. Kasnije se potvrdila vijest da joj je, gotovo tri godine prije, kralj dodijelio rang i privilegije grada.
1546. Papa Pavao III. Stvorio je biskupiju Nueva Galicia, a 1548. osnovana je istoimena Audiencia; Sjedište obje jurisdikcije bilo je, u početku u Composteli, Tepic, sve dok 1560. nije bila naređena njegova promjena u Guadalajaru, čime je postala sudskim poglavarom prostranog teritorija koji se tada zvao Audiencia iz Guadalajare, glavni grad Kraljevine Nueva Galicija i sjedište biskupije. Kako je svaki španjolski grad sastavljen poput šahovske ploče s trga San Fernando, a također je to bio običaj, autohtone četvrti Mexicaltzingo, Analco i Mezquitán izostavljene su iz plana. Proces evangelizacije započeli su franjevci, a slijedili su ih augustinci i isusovci.
Postupno, s poteškoćama i neuspjesima, ali i s uspjesima, Guadalajara je rasla i etablirala se kao ekonomsko središte i središte moći, toliko da je sredinom 18. stoljeća značajan broj bogatih ljudi iz Guadalajare želio da Nueva Galicija s Nuevom Vizcaya integrira potpuno strano potkraljevstvo. Novoj Španjolskoj, cilj koji nije postignut jer su pred vratima bile političko-administrativne reforme iz 1786. godine, koje su modificirale teritorijalni ustroj, podijelivši cijelo potkraljevstvo na 12 općina, od kojih je jedna bila Guadalajara.
Tijekom kolonije, posebno u 18. stoljeću, ekonomski procvat ostavio je arhitektonsku, kulturnu i umjetničku baštinu, čija svjedočanstva i dalje ostaju u cijelom gradu.
Zraci za neovisnost koji su se protezali na cijelom teritoriju Nove Španjolske prodrli su u Jalisco, tako da je, kad je izbio rat za neovisnost u različitim dijelovima Općine, došlo do pobuna.
26. studenog 1810. godine don Miguel Hidalgo, zapovijedajući velikom vojskom, ušao je u Guadalajaru i primio ga José Antonio Torres, koji je nedugo prije zauzeo grad. Hidalgo je ovdje izdao dekret kojim se ukida ropstvo, štampani papir i alkabale, a sponzorirao je tiskanje pobunjenih novina El Despertador Americano.
Dana 17. siječnja 1811. pobunjenici su poraženi na mostu Calderón, a rojalističke trupe Calleje oporavile su Guadalajaru, preuzevši zapovjedništvo Joséa de la Cruza, koji je s biskupom Cabañasom uništio svaki izbijanje pobune.
Proglašena neovisnošću 1821. godine, podignuta je slobodna i suverena država Jalisco, ostavljajući Guadalajaru glavnim gradom države i sjedištem moći.
Nestabilnost koja je vladala kroz gotovo cijelo devetnaesto stoljeće u zemlji, pogoršana stranim invazijama, otežavala je, ali nije spriječila državu, a posebno njezin glavni grad da nastave razvoj u raznim poretcima. Opipljivi primjeri su: u drugoj četvrtini stoljeća stvaranje Instituta državnih znanosti; izgradnja Škole za umjetnost i obrt, Botaničkog vrta, kaznionice i Betlehemskog panteona, kao i otvaranje prvih tvornica.
Početkom osamdesetih pojavili su se urbani tramvaji vuče životinja, električno svjetlo postavljeno je 1884. godine, 1888. godine stigla je prva željeznica u Meksiku i ona Manzanillo 1909. Devedesetih godina Don Mariano Bárcena osnovao je Astronomsku zvjezdarnicu i industrijski muzej.
Tijekom revolucije u Guadalajari su se dogodili pobune protiv diasovske diktature, poput radničkih štrajkova i studentskih prosvjeda, a Madero je čak primljen 1909. i 1910. s velikim izrazima sućuti. Međutim, nije bilo ratobornih događaja nakon toga. S druge strane, glavni grad Guadalajare pretrpio je svojevrsnu stagnaciju koja je završila 1930. godine nakon što je dogovoren mir slomljen ratom Cristerosom, započevši želju za modernizacijom koja nije završila.
Vidi također Kolonijalni gradovi: Guadalajara, Jalisco
