Kolonizacija tih dalekih zemalja postignuta je nepokolebljivom voljom i neumornim radom skupine isusovačkih misionara koji su, znajući da osvajači nisu uspjeli pokoriti starosjedioce, odlučili donijeti im evanđelje, postigavši tako riječju ono što što nije bilo postignuto oružjem.
Stoga su krajem 17. stoljeća, pod entuzijastičnom inicijativom isusovca Eusebija Kina, koji je od španjolskih vlasti dobio dozvolu da krene u pohod admirala Isidra Atonda y Antillóna, misionari stigli na ono što se tada vjerovalo da je otok, da evangelizira svoje neukroćene stanovnike. Dajući dopuštenje, Kruna je postavila uvjet da se osvajanje izvede u ime španjolskog kralja i da sami misionari dobiju sredstva za izvršenje pothvata.
Prvu misiju, Santa María de Loreto, osnovao je 1697. otac José María Salvatierra, koji je bio u Tarahumari, a kojeg je otac Kino predložio da izvrši veliko djelo. Santa María de Loreto bila je više od stotinu godina politička, ekonomska i vjerska prijestolnica Kalifornije.
Tijekom sljedećih tri četvrtine stoljeća misionari su osnovali lanac od osamnaest izvrsnih tvrđava, povezanih takozvanom "kraljevskom cestom" koju su sami izgradili, povezujući regiju Los Cabos, na jugu poluotoka, s trenutnom granicom s našom susjed na sjeveru; To je bilo moguće jer su među misionarima bili kapelani sa znanjem o graditeljstvu i hidrotehnici.
Neke od ovih zastrašujućih građevina opstaju u savršenom stanju, poput one San Ignacio, jedne od najljepših i najbolje očuvanih, koju je sagradio otac Juan Bautista Luyando 1728 .; onaj iz San Francisca Javiera, osnovan 1699. godine, koji se sastojao od skromne kapele od ćerpića i svećeničke kuće koju je sagradio Fray Francisco María Piccolo; Sadašnju je zgradu sagradio otac Miguel Barco 1774. godine, a zbog svoje prekrasne arhitekture smatran je "draguljem misija Južne Donje Kalifornije"; ona Santa Rosalía de Mulegé, koju je 1705. osnovao otac Juan María Basaldúa, 117 kilometara sjeverno od Loreta, bila je jedna od najbolje lociranih, budući da je sagrađena u oazi uz more.
Misije su kombinirale ljepotu arhitekture i bogatstvo ukrasa s praktičnim okolišem, što je omogućilo uspostavljanje trajnih naselja oko njih. Misionari ne samo da su evangelizirali starosjedioce, već su ih učili da pustinju urode plodovima datulja; uveli su stočarstvo i uzgoj kukuruza, pšenice i šećerne trske; Uspjeli su natjerati zemlju da daje voćke poput avokada i smokava, a kako bi se pridržavali vjerskih obreda koji su zahtijevali vino i ulje, dobili su dozvolu za uzgoj vinove loze i masline, što je bilo zabranjeno u ostatku Nove Španjolska i zahvaljujući tome danas se u regiji proizvode izvrsna vina i maslinovo ulje. A ako sve ovo nije bilo dovoljno, uveli su i prve grmlje ruža koje su cvjetale u ovim zemljama i koje danas krase parkove i vrtove cijelog poluotoka.
