Carlos V kraljevskom je uredbom iz srpnja 1529. dodijelio Cortésu naslov markiza iz doline Oaxace i položaj general-kapetana Nove Španjolske s 23 tisuće vazala i 11 550 km. teritorija, isključujući španjolski grad Antequera de Guaxaca (osnovan 1523).
Potonji je naslov grada dobio 1532; za njegov udar zaslužan je Alonso García Bravo. Od svog početka djelovao je kao administrativno sjedište kraljevskih dužnosnika i onih koje je naručio markiz. Bilo je to i sjedište iz kojeg je započelo duhovno osvajanje. Bol domorodaca prije vojnog osvajanja i loš tretman enkomenderosa nježno je ublažen dolaskom razboritih, humanističkih, skromnih i privrženih ljudi koji su se neustrašivo obračunali s enomenderosima kako bi obranili domorode; ali koji je pak zadao najteži udarac uništavajući njegovu staru religiju. Takvi su ljudi bili iz Reda propovjednika, koji su godinu dana nakon dolaska u Novu Španjolsku 1526. započeli evangelizaciju Huaxyacaca.
Fray Domingo de Betanzos (1480.-1549.) Utemeljitelj je tog reda u Novoj Španjolskoj. Upoznao se s Cortésom, koji ga je podržao u njegovim namjerama. U pratnji fratara Gonzala Lucera i Bernardina de Minaye, stigao je u Oaxacu 1528. godine, odakle su trojica započela svoje apostolsko djelo. Minaya je 1527. otišao u Rim kako bi izvijestio o položaju Indijanaca. Zbog njega je papa u Bull Sublimis Deus 1537. proglasio racionalnost Indijanaca i njihovo pravo da upravljaju sobom, kao i da imaju imovinu.
Nehumano ropstvo i veliko radno opterećenje koje su domorocima nametnuli španjolski motivirani ustanci na koje je Kruna morala izravno odgovoriti pravednim i razboritim zakonima (iako su u mnogim slučajevima bili ignorirani). Na duh Krune presudno je utjecalo mišljenje redovnika poput Fray Bartolomé de las Casasa, koji je napisao: „... ono što želim iznijeti i istina je da su Indijanci rođeni slobodni, da su po prirodi slobodni i da je religija Oduzima im slobodu ili ih stavlja u ropstvo ”. Tako je imenovana druga Audiencia, koju je vodio Sebastián Ramírez de Fuenleal (biskup u Hispanioli), koji je po prolasku u Novu Španjolsku odmah otišao u Oaxacu gdje je uspio zaustaviti ustanak započet u središnjim dolinama (Ejutla , Ocotlán i Mihuatlán).
Posao koji su započela prva dva misionara bio je okrnjen kad je Lucero odlučio ostati živjeti u Tlaxiacu i tamo sagradio župnu crkvu, dok je Minaya, zbog pritiska encomenderosa prije Audiencije, deportirana u Španjolsku.
Mnogo više religioznih osoba stiglo je tijekom 16. i 17. stoljeća na teritorij koji su nazivali provincijom San Hipólito Mártir (1592.), a protezao se na područje Mixteca. Gradili su hramove i samostane u najvažnijim gradovima i s najvećim brojem stanovnika. Prije svega naučili su lokalne jezike i napisali doktrinu na tim jezicima i rječnicima.
Kroničar Fray Francisco de Burgoa kaže da je za osvajanje autohtonog srca bilo potrebno pokazati im da traže svoju dušu, a ne privremenu robu; Stoga je Fray Betanzos zahtijevao od svoje religiozne „... krajnje siromaštvo u hrani, navikama, obući, putovanjima, ćelijama itd.… Imali su dvije daske po krevetu, prostirku za madrac, naviku za jastuk i pokrivali su se jednim pokrivačem ... Nisu okusili meso ni vino ni bilo kakvu osjetljivu hranu. Često su, pogotovo kad su bili među Indijancima, jeli samo grah i tortilje od kukuruza, bez bilo kakvih začina ”.
Do 1679. godine, u kojoj je Burgoa napisao svoju Opisnu geografiju, samo je u Oaxaci postojala ukupno 51 vjerska građevina, a pod njegovim vodstvom izgrađen je nebrojeni broj crkava i isposnica. Do 1540. godine sav luksuz bio je zabranjen u izgradnji samostana kako bi se izbjegli pretjerani troškovi za Indijance i umor.
U Oaxaci su se naselili i franjevci, augustinci, dominikanci i mercedarijanci, čiji je rad bio manji u odnosu na dominikanski rad. Svjetovno svećenstvo bilo je uspostavljeno od 16. stoljeća; Vrijedno se borio da oduzme njihove crkve redovnom svećenstvu i malo po malo uspio je.
Tako su osnovali 18 samostana u regiji Mixtec, među kojima su: Yanhuitlán, Teposcolula, Coixtlahuaca, Tamazulapan, Tonalá, Chila, Huajuapan, Juxtlahuaca, Jaltepec itd. U regiji Zapotec 23 samostana: Etla, Cuilapan, Zaachila, Santo Domingo de Oaxaca, Tlalxiaco, Tlacochahuaya, Teitipac, Jalpa del Marqués.
U regiji Mixe, četiri kuće: Totontepec, Quetzaltepec, Juquila.
U regiji Chontal četiri župe: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec i Quiechapa. U regiji Huave župa San Francisco del Mar.
